Camera dei deputati Dossier AS0086

Quadro normativo di riferimento

Il trapianto di cellule staminali emopoietiche rappresenta una terapia salvavita consolidata e di grande successo per la cura di numerose e gravi malattie del sangue[1]. La difficoltà a reperire per alcuni pazienti un donatore anche nel registro internazionale o la necessità di un intervento terapeutico rapido hanno spinto a ricercare fonti alternative di cellule staminali emopoietiche rispetto al midollo.

L’osservazione che il sangue placentare contiene cellule staminali emopoietiche ha indotto una serie di studi e sperimentazioni che hanno confermato la possibilità di utilizzare il sangue prelevato dal cordone ombelicale come fonte alternativa di staminali emopoietiche a scopo trapiantologico.

Assume quindi una grande importanza la donazione del sangue da cordone ombelicale ad uso allogenico, ottenuto da un donatore e idoneo per l’infusione in un’altra persona[2] .

La possibilità di effettuare trapianti con sangue da cordone ombelicale ha portato alla istituzione di apposite banche; in Italia, le banche di sangue cordonale (attualmente 18), istituite esclusivamente all’interno di strutture pubbliche, svolgono la loro attività nel rispetto degli standard di qualità e sicurezza definiti a livello nazionale e internazionale, e sono coordinate dal Centro Nazionale Sangue in collaborazione con il Centro Nazionale trapianti.

Il Centro Nazionale Sangue (CNS) è stato istituito presso l’Istituto Superiore di Sanità con DM del 26 aprile 2007, ai sensi dell’art. 12 della Legge 21 ottobre 2005 n. 219. Ad esso spettano funzioni di coordinamento e di controllo tecnico scientifico nelle materie relative alle attività trasfusionali disciplinate dalla Legge 219/2005 allo scopo di conseguire obbiettivi di sicurezza, autosufficienza ed uniformità di condizioni sul territorio nazionale.

Per quanto attiene alla normativa in materia di conservazione di cellule staminali da sangue del cordone ombelicale, l’articolo 3 della legge 21 ottobre 2005 n. 219 (Nuova disciplina delle attività trasfusionali e della produzione nazionale degli emoderivati) dispone:

· il prelievo di cellule staminali emopoietiche da cordone ombelicale, all'interno delle strutture trasfusionali autorizzate dalle regioni (comma 1);

· la volontarietà e la gratuità della donazione della placenta e del sangue da cordone ombelicale alla quale ogni donna può dare il proprio assenso informato al momento del parto (comma 3).

La citata legge n. 219 del 2005[3] ha previsto inoltre un termine per l’emanazione da parte del Ministro del lavoro, della salute e delle politiche sociali di un decreto per l'istituzione di una rete nazionale di banche per la conservazione di cordoni ombelicali a fini di trapianto, che, già oggetto di diverse proroghe, è stato nuovamente differito al 31 dicembre 2009 dal D.L. 30 dicembre 2008, n. 207[4]; quest’ultimo ha altresì disposto l’autorizzazione alla raccolta, alla conservazione e allo stoccaggio del cordone ombelicale da parte di strutture pubbliche e di altre strutture trasfusionali[5].

Conseguentemente con il medesimo D.L. n. 207 del 2008 sono state abrogate[6] le disposizioni[7] che autorizzavano la raccolta autologa, la conservazione e lo stoccaggio del cordone ombelicale da parte di strutture pubbliche e private, senza oneri per il Servizio sanitario nazionale e previo consenso alla donazione per uso allogenico in caso di necessità per paziente compatibile.

Da ultimo, Il Ministero del Lavoro, della Salute e delle Politiche Sociali, in data 26 febbraio 2009, ha emanato una nuova ordinanza, in vigore dal 1 marzo 2009, recante “Disposizioni in materia di conservazione di cellule staminali da sangue del cordone ombelicale”. L’ordinanza, dopo aver sottolineato che la conservazione del sangue da cordone ombelicale rappresenta un interesse primario per il servizio Sanitario Nazionale, ed è quindi consentita presso le strutture pubbliche ad essa dedicate, autorizza la conservazione per uso allogenico (cioè in favore di persone diverse da quelle da cui le cellule sono prelevate) a fini solidaristici, in strutture pubbliche a ciò dedicate. Consente, tra l’altro, la conservazione di sangue da cordone ombelicale per uso dedicato al neonato o a consanguineo con patologia in atto al momento della raccolta, per la quale risulti scientificamente fondato e clinicamente appropriato l'utilizzo di cellule staminali da sangue cordonale; viene inoltre consentita la conservazione per uso dedicato nel caso di famiglie a rischio di avere figli affetti da malattie geneticamente determinate per le quali risulti scientificamente fondato e clinicamente appropriato l'utilizzo di cellule staminali da sangue cordonale, previa presentazione di motivata documentazione clinico sanitaria.

Si ribadisce altresì che, con decreto del Ministro del lavoro, della salute e delle politiche sociali, da emanarsi entro il 31 dicembre 2009, fatto salvo quanto previsto nei casi sopraindicati di conservazione di sangue da cordone ombelicale per uso dedicato con patologia, sarà disciplinata la conservazione di sangue da cordone ombelicale per uso autologo (vale a dire personale) sulla base di indicazioni appropriate sostenute da evidenze scientifiche consolidate (art.1).

E’ vietata l'istituzione di banche per la conservazione di sangue da cordone ombelicale presso strutture sanitarie private, anche accreditate (art. 2) ed ogni forma di pubblicità alle stesse connessa, mentre rimane in vigore la possibilità di esportare campioni di sangue da cordone ombelicale per uso autologo presso una struttura estera, previa autorizzazione del Ministero.

Contenuto delle proposte di legge

Le proposte di legge A.C. 361 e A.C. 548

Le proposte di legge A.C. 361 (Disposizioni in materia di donazione e di utilizzo a fini terapeutici e di ricerca di cellule staminali fetali, di cellule staminali da cordone ombelicale e di cellule staminali adulte) e A.C. 548 (disposizioni in materia di utilizzo di cellule staminali fetali, da cordone ombelicale e adulte), di contenuto sostanzialmente identico e composte da 14 articoli, intendono regolamentare la donazione e l’utilizzo per fini terapeutici di cellule staminali fetali, da cordone ombelicale e di cellule staminali adulte.

In particolare l’articolo 1 dei progetti in esame statuisce che le attività di utilizzo a fini terapeutici e di ricerca costituiscono obiettivi del Servizio sanitario nazionale e sono disciplinate in modo tale da assicurare il rispetto dei criteri di trasparenza e di pari opportunità tra i cittadini. Soltanto la proposta di legge A.C. 548, stabilisce il divieto (comma 4) di produrre, manipolare utilizzare cellule staminali embrionali umane derivate da embrioni mediante tecniche che ne implicano la distruzione o il danneggiamento.

Per il coordinamento delle attività e delle strutture istituite con le proposte di legge in esame, l’articolo 2 disponel'elaborazione di un Piano nazionale triennale di ricerca sulle cellule staminali somatiche adulte da parte del Ministro della salute, di intesa con il direttore dell'Istituto superiore di sanità, con la Conferenza permanente per i rapporti tra lo Stato, le regioni e le province autonome di Trento e Bolzano, con i direttori dei Centri nazionali per la raccolta, la conservazione e l'utilizzo di tessuti fetali, di cordoni ombelicali e di cellule staminali somatiche istituiti con il provvedimento in esame.

L’articolo 3 di entrambe le proposte reca le seguenti definizioni:

§ tessuti fetali: i tessuti derivati da un feto umano, intendendo quest'ultimo in un'accezione che comprende stadi di sviluppo compresi tra il secondo mese successivo al concepimento e la nascita e, sempre e comunque, dopo il suo attecchimento in utero;

§ tessuti adulti: i tessuti della linea somatica, dalla nascita alla morte;

§ cellule staminali embrionali: le cellule staminali diploidi e pluripotenti derivate da embrioni e non appartenenti alla linea somatica;

§ cellule staminali somatiche: le cellule staminali derivate da tessuti sia fetali sia adulti.

L’articolo 4 dei due progetti prevede la promozione di campagne di informazione nazionali, da parte del Ministro della salute, di concerto con i Ministri della pubblica istruzione e dell'università e della ricerca, in collaborazione con le regioni e gli enti locali, le scuole, le organizzazioni di volontariato e quelle di interesse collettivo, le società scientifiche, le aziende sanitarie locali e ospedaliere, i medici di medicina generale e le strutture sanitarie pubbliche e private, per diffondere la conoscenza delle disposizioni della proposta di legge e promuovere la conoscenza delle possibilità terapeutiche e di ricerca e delle problematiche scientifiche collegate all'utilizzo di cellule staminali da cordone ombelicale e di cellule staminali somatiche.

Disposizioni specifiche elencano i compiti che le regioni e le aziende sanitarie locali adottano in tale ambito (comma 2) e autorizzano, per tali finalità, la spesa complessiva di 1 milione di euro annui a decorrere dall’anno 2009.

L’articolo 5 disciplina la dichiarazione di volontà in ordine alla donazione precisando che la donazione di tessuti fetali, del cordone ombelicale, di cellule staminali somatiche è un atto di disposizione libero, gratuito e privo di condizionamenti, al quale ogni soggetto può dare il proprio consenso informato (comma1).

Disposizioni specifiche disciplinano luoghi e modalità della donazione (comma 1 lett. a), b) e C).

La dichiarazione di volontà dei minori deve essere sottoscritta dai genitori esercenti la potestà o da chi ne fa le veci, mentre non viene consentita la manifestazione di volontà in ordine alla donazione per i soggetti non aventi la capacità di agire (comma 2).

Il prelievo effettuato senza il consenso informato del donatore è punito con la reclusione e con l'interdizione dall'esercizio della professione sanitaria fino a due anni (comma 3).

L'esecuzione dell'interruzione volontaria di gravidanza finalizzata all'utilizzo dei tessuti fetali a fini sperimentali e terapeutici è punita con la reclusione fino a cinque anni e con l'interdizione perpetua dall'esercizio della professione sanitaria (comma 4).

Disposizioni di dettaglio sono demandate ad un apposito decreto del ministro della salute. In particolare dovranno essere indicati i termini, le forme e le modalità attraverso i quali le strutture sanitarie sono tenute a notificare ai propri assistiti la possibilità di dichiarare la propria volontà in ordine alla donazione di feti abortiti, del cordone ombelicale e di cellule staminali somatiche a scopo terapeutico e di ricerca (comma 6).

L’articolo 6 ribadisce che l’utilizzo dei tessuti fetali, del cordone ombelicale e delle cellule staminali somatiche è consentito esclusivamente a scopo terapeutico e di ricerca.

L’articolo 7 fissa i principi organizzativi per la raccolta, la conservazione e l'utilizzo di tessuti fetali, di cordoni ombelicali e di cellule staminali somatiche.

A tal fine si dispone l’istituzione di un Sistema informativo nazionale.

Il Ministro della salute, di intesa con la Conferenza permanente per i rapporti tra lo Stato e le regioni, stabilisce gli obiettivi, le funzioni e la struttura del sistema informativo, comprese le modalità del collegamento telematico tra i soggetti coinvolti nell'organizzazione, nell'ambito delle risorse informatiche e telematiche disponibili per il Servizio sanitario nazionale.

Per l’istituzione del Sistema informativo nazionale è autorizzata la spesa annua complessiva di due milioni di euro a decorrere dall’anno 2009.

L’articolo 8 prevede l’istituzione, con decreto del Ministro della salute, emanato entro tre mesi dalla data di entrata in vigore della legge, di tre Centri nazionali per la raccolta, la conservazione e l’utilizzo di tessuti fetali, di cordoni ombelicali e di cellule staminali somatiche (comma 1). I Centri nazionali, coordinati dal direttore dell’istituto Superiore di Sanità, hanno tra i loro componenti un comitato etico che stabilisce le funzioni del Centro nazionale e ne valuta i risultati (commi 2 e 3).

Tra le funzioni attribuite ai Centri nazionali si evidenziano la raccolta dei tessuti fetali, dei cordoni ombelicali e delle cellule staminali somatiche provenienti dalle banche per la conservazione, l’attività di ricerca, l’individuazione di nuove procedure atte a generare cellule staminali pluripotenti, la definizione di criteri omogenei per lo svolgimento della ricerca e dei controlli di qualità, anche per le strutture sanitarie pubbliche e private coinvolte nelle attività previste (comma 8).

Per l’istituzione e il funzionamento dei Centri nazionali è prevista la spesa di 9 milioni di euro annui a decorrere dall’anno 2009 (comma 9).

L’articolo 9 rimette alle regioni l’individuazione, in strutture sanitarie pubbliche e private, delle banche per conservare e distribuire ai Centri nazionali i tessuti fetali, i cordoni ombelicali e le cellule staminali somatiche (comma 1).

Entro nove mesi dalla data di entrata in vigore della legge, un decreto del Ministro della salute predispone un progetto per l’istituzione della Rete nazionale delle banche, ed istituisce altresì il Registro nazionale delle donazioni di tessuti fetali, di cordoni ombelicali e di cellule staminali somatiche, che coordina i registri regionali; il decreto ministeriale stabilisce altresì i criteri e le modalità di assegnazione dei contributi previsti (commi 2, 4, 5 e 6).

Per l’attuazione dell’articolo in esame è `autorizzata la spesa complessiva di 2 milioni di euro annui a decorrere dall’anno 2009.

L’articolo 10 prevede l’istituzione, con decreto del Ministro della salute, di borse di studio per la formazione del personale, anche presso istituzioni private o straniere, e per l’incentivazione della ricerca in materia, nel limite massimo di 2 milioni di euro annui a decorrere dall’anno 2009 (commi 1e 2).

L’articolo 11 esclude le regioni a statuto speciale e le province autonome dalla disciplina dettata dal provvedimento in esame, richiamando i rispettivi statuti e le relative norme di attuazione.

L’articolo 12 prevede per l’attuazione degli articoli 4, 7, 8, 9 e 10 una spesa complessiva di 16 milioni di euro annui a decorrere dall’anno 2009, coperta nell’ambito del fondo speciale di parte corrente dello stato di previsione del Ministero dell’economia e delle finanze per l’anno 2009, allo scopo parzialmente utilizzando l’accantonamento relativo al Ministero della salute.

L’articolo 13 prevede una relazione annuale del Ministro della Salute al Parlamento, sull’attuazione della legge, nell’ambito della relazione sullo stato sanitario del Paese di cui all’articolo 1, comma 12 del decreto legislativo n. 502/1992.

L’articolo 14 dispone sull’entrata in vigore del provvedimento.

Va rilevato che entrambe le proposte di legge (artt.2, 4, 5, 7, 8, 9, 10 e 13) si riferiscono al “Ministro della salute” anziché al “Ministro del lavoro, della salute e delle politiche sociali”.

Inoltre negli articoli riguardanti le autorizzazioni di spesa (artt. 4, 7, 8, 9 9 e 12) la proposta di legge A.C. 548 riferisce gli stanziamenti indicati a decorrere dall’anno 2008 anziché dall’anno 2009.

La proposta di legge A.C. 961

La proposta di legge A.C. 961 (Disposizioni concernenti la raccolta e l’utilizzo delle cellule staminali da cordoni ombelicali a fini terapeutici e di ricerca) è composta da 4 articoli ed è volta a regolamentare la raccolta e l’utilizzo delle cellule staminali estratte da cordone ombelicale a fini di ricerca.

In particolare l’articolo 1 specifica che le predette attività devono essere svolte in modo da garantire principi di trasparenza e di pari opportunità tra i cittadini, prevedendo modalità di accesso alle liste di attesa nel rispetto di parametri clinici e immunologici.

L’articolo 2 dispone che presso tutte le strutture sanitarie, pubbliche e private, dotate di reparti o servizi adibiti al parto, si procede alla raccolta dei cordoni ombelicali, per l’estrazione di cellule staminali a scopo terapeutico e di ricerca, previo accertamento dell'idoneità fisica della partoriente (comma 1).

Si precisa inoltre che la raccolta e la conservazione sono sempre consentite per uso sia autologo che allogenico (comma 2).

L’articolo 3, nel fissare i principi organizzativi, dispone che il servizio di raccolta dei cordoni ombelicali deve essere garantito per tutto il giorno e per tutto l'anno (comma 1). Nell'ambito delle singole strutture sanitarie, l'invio del sangue alle strutture pubbliche accreditate (banche) da cordone ombelicale deve avvenire in tempi utili ai fini della corretta conservazione dello stesso (comma 2).

Per le banche istituite per le finalità dettate dalla legge si dispone l'obbligo di tenuta di un registro in cui annotare l'ingresso e l'uscita dei campioni di sangue, nonché l'individuo cui il campione appartiene, al fine di consentirne la rintracciabilità nei casi di conservazione per uso autologo (comma 3).

Con l’articolo 4 si demanda ad uno o più regolamenti del Ministro del lavoro, della salute e delle politiche sociali, l’individuazione delle strutture sanitarie pubbliche o accreditate preposte all'attuazione delle disposizioni dettate dalla legge e le modalità di prelievo, raccolta, conservazione, manipolazione e impiego del cordone ombelicale ovvero delle cellule staminali ematopoietiche (comma 1).

Con gli stessi regolamenti si provvede altresì all'istituzione di un Registro nazionale dei campioni di sangue da cordone ombelicale, che coordina i registri istituiti presso le banche ai sensi dell'articolo 3.

Va rilevato che la proposta di legge in esame non contiene disposizioni sulla quantificazione e copertura degli oneri recati dal provvedimento.

La proposta di legge A.C. 1214

La proposta di legge A.C. 1214 (Disposizioni in materia di donazione del cordone ombelicale) è composta di 5 articoli.

In particolare, l’articolo 1 stabilisce che la donazione del cordone ombelicale e dei suoi derivati è volontaria, responsabile e gratuita e ne definisce le modalità di raccolta e di conservazione.

L’articolo 2 prevede che le strutture sanitarie pubbliche o accreditate autorizzate ai fini della legge e le modalità di raccolta e di conservazione del cordone ombelicale ovvero delle cellule staminali emopoietiche siano individuate, entro tre mesi dalla data di entrata in vigore della legge, attraverso uno o più decreti del Ministro del lavoro, della salute e delle politiche sociali (comma 1). In particolare, tra i criteri direttivi ai quali conformarsi, è previsto il consenso informato scritto per la donazione del cordone ombelicale e la donazione autologa in caso di patologia accertata (comma 2).

L’articolo 3 prevede l’attivazione da parte del Ministero del lavoro, della salute e delle politiche sociali di una campagna informativa per promuovere e sostenere la donazione del cordone ombelicale e a tale fine è autorizzata la spesa di un milione di euro annui per il triennio 2008-2010.

L’articolo 4 stabilisce che, in attesa dell’adozione dei suddetti decreti ministeriali, la conservazione del cordone ombelicale e dei suoi derivati è consentita esclusivamente presso le strutture sanitarie pubbliche o accreditate riconosciute e individuate ai sensi dell’articolo 23 della legge 21 ottobre 2005 n. 219 (Nuova disciplina delle attività trasfusionali e della produzione nazionale degli emoderivati)[8] e presso le altre strutture individuate ai sensi dell’Accordo tra il Ministro della salute, le regioni e le province autonome[9] e che le modalità di raccolta e di conservazione del cordone ombelicale e dei suoi derivati sono quelle definite dalle linee-guida in tema di raccolta, manipolazione e impiego clinico delle cellule staminali emopoietiche[10] (commi 1 e 2).

L’articolo 5 dispone che gli oneri derivanti dall’attuazione del provvedimento sono valutati in 5 milioni di euro annui a decorrere dall’anno 2008 e si provvede nell’ambito del fondo speciale di parte corrente dello stato di previsione del Ministero dell’economia e finanze per l’anno 2008, allo scopo parzialmente utilizzando l’accantonamento relativo al Ministero della salute.

Il Ministero dell’economia e delle finanze provvede altresì al monitoraggio degli oneri derivanti dall’attuazione del provvedimento al fine di avviare le procedure previste[11] nei casi di scostamento dalle previsioni di spesa quantificate.

Analogamente a quanto rilevato in relazione alla proposta di legge A.C. 548, la quantificazione e la copertura degli oneri recati dalla proposta di legge sono effettuate a decorrere dall’anno 2008.

Acc. 10 luglio 2003.
Accordo tra il Ministro della salute, le regioni e le province autonome di Trento e Bolzano sul documento recante: «Linee-guida in tema di raccolta, manipolazione e impiego clinico delle cellule staminali emopoietiche (CSE)».

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(1) Pubblicato nella Gazz. Uff. 30 settembre 2003, n. 227.

LA CONFERENZA PERMANENTE PER I RAPPORTI TRA LO STATO, LE REGIONI E LE PROVINCE AUTONOME DI TRENTO E BOLZANO

Vista la legge 4 maggio 1990, n. 107, recante: «Disciplina per le attività trasfusionali relative al sangue umano ed ai suoi emocomponenti e per la produzione di plasmaderivati», che all'art. 1, comma 3, consente il prelievo di cellule staminali, midollari e periferiche, nel rispetto delle norme indicate per l'emaferesi, a scopo di infusione per l'alltotrapianto in soggetto diverso o l'autotrapianto nello stesso soggetto;

Vista la legge 1° aprile 1999, n. 91, recante: «Norme per la disciplina del trapianto di organi e tessuti»;

Visto il decreto ministeriale 25 gennaio 2001, concernente «Caratteristiche e modalità per la donazione di sangue ed emocomponenti», che all'art. 5, comma 1, stabilisce che le cellule staminali emopoietiche, in quanto cellule primitive in grado di automantenersi, differenziarsi e maturare lungo tutte le linee ematiche, siano utilizzate dai Centri di trapianto di midollo osseo, dopo adeguato condizionamento del ricevente, per un trapianto in grado di consentire il recupero della normale funzionalità midollare con la ricostituzione di tutte le linee ematiche;

Visto il decreto ministeriale 26 gennaio 2001, relativo ai «Protocolli per l'accertamento della idoneità del donatore di sangue ed emocomponenti», che all'art. 10, comma 3, prevede il consenso informato del donatore per ogni tipo di donazione, compresa la donazione di cellule staminali periferiche nonché di cellule cordonali ed all'art. 13, comma 2, prevede che, relativamente al prelievo di cellule staminali periferiche, in particolari situazioni di necessità, e per specifiche esigenze cliniche possano essere adottati criteri di idoneità diversi, a giudizio del medico esperto in medicina trasfusionale, nel rispetto della massima tutela e protezione della salute del donatore;

Vista la legge 6 marzo 2001, n. 52, a titolo «Riconoscimento del registro italiano dei donatori di midollo osseo», che regola la ricerca del donatore compatibile e la donazione di midollo osseo ed istituisce all'art. 9, comma 2, la Commissione nazionale per i trapianti allogenici da non consanguinei;

Vista la legge 28 marzo 2001, n. 145 «Ratifica ed esecuzione della Convenzione del Consiglio d'Europa per la protezione dei diritti dell'uomo e della dignità dell'essere umano riguardo all'applicazione della biologia e della medicina: Convenzione sui diritti dell'uomo e sulla biomedicina, fatta ad Oviedo il 4 aprile 1997, nonché del Protocollo addizionale del 12 gennaio 1998, n. 168, sul divieto di donazione di esseri umani»;

Visto il decreto del Presidente del Consiglio dei Ministri 29 novembre 2001 di definizione dei livelli essenziali di assistenza sanitaria, confermati dall'art. 54 della legge 27 dicembre 2002, n. 289, che, al livello essenziale di cui al punto 3 - Assistenza ospedaliera, lettera I - individua le «attività di prelievo, conservazione e distribuzione di tessuti»;

Visto il decreto legislativo 19 settembre 1994, n. 626, e successive modifiche ed integrazioni, recante attuazione delle direttive comunitarie riguardanti il miglioramento della sicurezza e della salute dei lavoratori sul luogo di lavoro;

Visto il documento di linee guida in oggetto, trasmesso dal Ministero della salute con nota 4 aprile 2003;

Considerato che, in sede tecnica il 12 maggio u.s. è stato avviato l'esame del provvedimento e che, nella riunione del 26 maggio 2003, l'esame è stato rinviato per ulteriori approfondimenti richiesti al Ministero della salute, in ordine alla coerenza dei contenuti del suddetto accordo con il quadro normativo e finanziario vigente; che il Ministero della salute, con nota 17 giugno, ha espresso l'avviso che lo stesso non risulta innovativo ed ampliativo rispetto ai livelli di essenziali di assistenza sanitaria, come definiti dal decreto del Presidente del Consiglio dei Ministri 29 novembre 2001, confermati dall'art. 54 della legge 27 dicembre 2002, n. 289;

Considerato che, in sede tecnica il 17 giugno u.s. alla quale era presente anche un rappresentante del Ministero dell'economia e finanze, sono stati partecipati i contenuti della suddetta nota e si è convenuto il testo dell'accordo in questione;

Considerato che, nel corso dell'odierna seduta di questa Conferenza i presidenti delle regioni hanno espresso avviso favorevole all'accordo;

Considerato che, nel corso dell'odierna seduta di questa Conferenza, il rappresentante del Ministero dell'economia e finanze ha chiesto di precisare che la istituzione della commissione di cui alla lettera E) del testo del presente accordo non comporti ulteriori oneri a carico del bilancio dello Stato rispetto a quelli già previsti dall'ordinamento e che tale precisazione è stata condivisa dal rappresentante del Ministero della salute e dai presidenti delle regioni;

Acquisito l'assenso del Governo, delle regioni e delle province autonome di Trento e di Bolzano;

Sancisce

il seguente accordo tra il Ministro della salute, le regioni e le province autonome di Trento e Bolzano nei termini sottoindicati:

tenuto conto dell'O.M. 30 dicembre 2002 del Ministro della salute che esprime l'esigenza di esercitare una più stretta attività di controllo e vigilanza riguardo all'utilizzazione delle cellule staminali da cordone ombelicale, che fa espressamente divieto alla conservazione di sangue di cordone ombelicale presso strutture private e che ribadisce il requisito dell'autorizzazione ministeriale all'importazione ed esportazione di cellule staminali emopoietiche da cordone ombelicale sia per uso autologo che allogenico;

preso atto che il tema del trapianto di cellule staminali emopoietiche è stato inoltre affrontato, tra gli altri, nella circolare 22 febbraio 1986, n. 10 del Ministero della sanità inerente i Centri trapianto di midollo; nel parere del Consiglio superiore di sanità del 16 marzo 1994, sul programma nazionale per il trapianto di organi e tessuti;

accertato che l'insieme delle norme citate in premessa disciplina sostanzialmente la donazione di cellule staminali e l'accesso dei pazienti al registro dei donatori di midollo osseo e non concerne, in particolare, le caratteristiche delle strutture che si occupano della raccolta, manipolazione ed impiego clinico delle cellule staminali emopoietiche, atto medico di carattere oncoematologico di cui al decreto ministeriale 29 gennaio 1992 concernente l'Elenco delle alte specialità e fissazione dei requisiti necessari alle strutture sanitarie per l'esercizio delle attività di alta specialità»;

preso atto che il Consiglio superiore di sanità, nella seduta del 5 luglio 2001, oltre ad esprimersi favorevolmente sulla stimolazione della produzione di cellule staminali emopoietiche con fattore di crescita granulocitario nel donatore non consanguineo in occasione della seconda donazione, ha inoltre segnalato l'opportunità di predisporre uno schema di provvedimento inerente i requisiti strutturali, tecnologici ed organizzativi minimi per l'esercizio delle attività sanitarie relative alle strutture che effettuano prelievi di cellule staminali da donatore autologo o allogenico ed ai centri trapianti che le utilizzano nel ricevente;

ritenuto pertanto necessario garantire la qualità delle procedure di donazione conservazione, processazione e trapianto di cellule staminali emopoietiche attraverso la definizione di standard qualitativi per i centri di conservazione e trapianto e la raccolta dei dati relativi a queste attività su tutto il territorio nazionale;

rilevato che nel settore specifico del trapianto di cellule staminali sono attive in campo internazionale specifiche società ed organizzazioni denominate: EBMT (European Group for Blood and Marrow Transplantation), che si occupa delle procedure trapiantologiche e degli standard per i centri di trapianto, collegata all'ISCT (International Society for Cell Therapy), all'IBMTR (International Bone Marrow Transplant Registry) e al JACIE (Joint Accreditation Committee of ISHAGE and EBMT per l'accreditamento dei centri trapianto e le indicazioni al trapianto stesso); BMDW (Bone Marrow Donor Worldwide), che raccoglie tutti i donatori non consanguinei del mondo in un unico file telematico collegato con tutti i registri nazionali e con WMDA (World Marrow Donor Association), che si occupa di standard e procedure, diritti e doveri dei donatori nel mondo; NETCORD (network internazionale per la raccolta e la conservazione di sangue cordonale), che determina le procedure ed i criteri necessari all'accreditamento delle Banche Cordonali; ISBT (International Society of Blood Transfusion) che si occupa di standard procedure di medicina trasfusionale;

preso atto che le società ed organizzazioni internazionali citate alla precedente alinea sono collegate o associate con corrispondenti gruppi clinico-scientifici ed organizzazioni nazionali denominati: GITMO (Gruppo italiano trapianto midollo osseo), associato con EBMT; IBMDR/ADMO (Italian Bone Marrow Donor Registry ed Associazione donatori midollo osseo, associati rispettivamente con BMDWW e WMDA; GRACE (Gruppo raccolta ed amplificazione delle cellule emopoietiche), associato con NETCORD; ERCBB (Emilia-Romagna Cord Blad Banf associato con BMDKW); SIE (Società italiana di ematologia); AIEOP (Associazione italiana di oncoematologia pediatrica); SIMTI (Società italiana di medicina trasfusionale e di immunoematologia), associata con ISBT; SIDE (Società italiana di emaferesi);

viste le linee-guida prodotte dalle sopraricordate società, organizzazioni e gruppi clinico-scientifici in tema di raccolta, manipolazione ed impiego clinico delle cellule staminali emopoietiche;

visto il documento conclusivo prodotto dalla commissione di studio sull'utilizzo delle cellule staminali in campo terapeutico, istituita con D.M. 6 agosto 2001 del Ministro della salute;

rilevato che per i trapianti di organi e tessuti la citata legge 1° aprile 1999, n. 91, prevede, tra l'altro, la costituzione del Centro nazionale per i trapianti ed affida ad esso la raccolta dei dati relativi alle attività di trapianto ed il compito di fissare parametri relativi alla qualità del funzionamento delle strutture trapiantologiche, senza escludere i trapianti da donatore vivente, tra cui il trapianto di cellule staminali emopoietiche va certamente considerato;

Il Ministro della salute, le regioni e le province autonome di Trento e Bolzano convengono quanto segue:

A) le attività di raccolta, manipolazione ed impiego clinico di cellule staminali emopoietiche devono avvenire secondo le linee-guida riportate nell'allegato documento, che costituisce parte integrante del presente atto, nelle quali sono descritti standard operativi in accordo con standard internazionali;

B) le regioni e le province autonome di Trento e Bolzano avviano procedure di accreditamento dei centri trapianto e delle banche di cordone ombelicale in base alle indicazioni delle suddette linee-guida e nel rispetto delle norme di carattere generale sull'accreditamento delle strutture sanitarie;

C) la verifica del rispetto dell'applicazione delle suddette linee-guida è effettuata dalle regioni e province autonome di Trento e Bolzano, in collaborazione con il Centro nazionale per i trapianti, anche avvalendosi delle società, organizzazioni e gruppi clinico-scientifici individuati in premessa, almeno ogni tre anni;

D) le attività di raccolta, manipolazione ed impiego clinico di cellule staminali emopoietiche e le attività di immunogenetica dedicate al trapianto di cellule staminali possono avvenire solo nei centri accreditati dalle regioni e province autonome di Trento e Bolzano;

E) con apposito provvedimento del Ministro della salute è istituita, senza ulteriori oneri a carico dello Stato, una commissione composta da tre rappresentanti delle regioni e province autonome di Trento e Bolzano, da tre esperti designati dal Ministro della salute dei quali uno dell'Istituto superiore di sanità, dal direttore del Centro nazionale trapianti, da un rappresentante di ciascuna delle organizzazioni GITMO, IBMDR, GRACE, SIMTI, SIDE, SIE, AIEOP e da un esperto indicato dal Consiglio superiore di sanità, incaricata di valutare lo stato di attuazione del presente accordo, e più in generale l'andamento delle attività di trapianto delle cellule staminali emopoietiche, e di riferirne con periodici rapporti al Ministro ed alle regioni e province autonome;

convengono sul documento allegato sub A) recante: «Linee-guida in tema di raccolta, manipolazione e impiego clinico delle cellule staminali emopoietiche (CSE)».

Allegato A

LINEE-GUIDA IN TEMA DI RACCOLTA, MANIPOLAZIONE E IMPIEGO CLINICO

DELLE CELLULE STAMINALI EMOPOIETICHE (CSE)

1) INTRODUZIONE

Ferma restando l'autonomia delle singole Regioni per ciò che attiene i modelli organizzativi più consoni alle realtà territoriali, le presenti linee-guida rappresentano uno strumento per garantire la qualità delle procedure di donazione, conservazione, processazione e trapianto di cellule staminali emopoietiche, attraverso la definizione di standard qualitativi per i centri di conservazione e trapianto e la raccolta dei dati relativi a queste attività, su tutto il territorio nazionale.

Le attività delle suddette procedure sono da intendersi limitatamente per quanto previsto dal decreto del Presidente del Consiglio dei Ministri 29 novembre 2001 di definizione dei Livelli Essenziali di Assistenza Sanitaria, confermati dall'articolo 54 della legge 27 dicembre 2002, n. 289.

L'impiego delle Cellule Staminali Ematopoietiche (CSE) a scopo terapeutico trova ormai ampia diffusione nella pratica clinica, che non limita il loro utilizzo al solo àmbito trapiantologico, ma lo estende a quella che, più in generale, viene chiamata terapia cellulare.

Le formidabili potenzialità offerte dalla ricerca di laboratorio e la sofisticazione delle nuove tecnologie per la manipolazione cellulare impongono che ancor più siano garantiti, sul piano clinico-terapeutico oltre che etico, i soggetti coinvolti, siano essi i donatori sani di CSE che i pazienti, fruitori finali della terapia cellulare.

Scopo delle presenti linee-guida è definire le condizioni e le linee procedurali generali per gli operatori che si occupano della raccolta, manipolazione, conservazione e uso clinico delle CSE: pertanto, questo documento non intende includere tutte le modalità operative che una struttura o i singoli soggetti dovrebbero adottare, ma vuole fornire le linee-guida e le relative referenze, a cui attenersi perché strutture, procedure ed applicazioni cliniche rispondano a quei requisiti di qualità, definiti da «standard» internazionalmente riconosciuti, che costituiscono il presupposto indispensabile per una buona pratica clinica. Gli standard di riferimento proposti sono il frutto di lunga elaborazione da parte della comunità scientifica e tengono conto della condivisione che su questo tema è stata raggiunta nell'àmbito di Paesi appartenenti all'Europa e ad altri continenti.

Con la denominazione di CSE viene correntemente identificata una piccola popolazione di cellule - contenute nel midollo osseo (MO), nel sangue periferico (SP), dopo mobilizzazione con chemioterapia e/o fattori di crescita, e nel sangue di cordone ombelicale (SCO) - che presenta le seguenti proprietà:

- Auto-mantenimento: capacità di generare nel corso delle divisioni mitotiche cellule non orientate secondo un processo di differenziazione morfologico-funzionale, mantenendo quelle caratteristiche di staminalità che assicurano indefinitamente l'attività del sistema emopoietico;

- Ricostituzione: capacità di rigenerare il tessuto emopoietico sia autologo che allogenico in pazienti sottoposti a terapie mieloablative;

- Orientamento e Maturazione: capacità di generare cellule delle varie filiere differenziative emopoietiche (progenitori emopoietici orientati) in grado di produrre, attraverso stadi maturativi intermedi (precursori emopoietici), cellule specializzate nello svolgimento di funzioni specifiche.

I tessuti fonte di CSE (MO, SP, SCO) sono correntemente utilizzati per terapie trapiantologiche in quanto contengono: a) cellule staminali pluripotenti, le CSE propriamente dette, quelle cioè in grado di dare origine a tutti i tipi di cellule mature del sistema emopoietico; b) progenitori ematopoietici «orientati», anche detti «commissionati», lungo una filiera differenziativa specifica e in grado di maturare per dare origine ad un solo tipo di cellule ematiche; c) cellule fenotipicamente e funzionalmente mature: globuli rossi, granulociti, linfociti, piastrine, ecc.

Nelle presenti linee-guida si fa riferimento alle CSE ed alle sottopopolazioni cellulari sia fisiologicamente presenti nei tessuti ematopoietici (MO, SP, SCO) sia da questi derivate dopo separazione e/o manipolazione di laboratorio.

2) PROGRAMMA DI TRAPIANTO DI CELLULE STAMINALI EMOPOIETICHE: DEFINIZIONI GENERALI

L'attività di trapianto di CSE deve essere definita e regolata all'interno di un programma (relativo all'atto terapeutico risultante dall'azione coordinata di più strutture e/o di più soggetti all'interno della stessa struttura) che, laddove istituito, si articola in tre componenti: A) l'Unità clinica; B) il Centro di raccolta e C) il Laboratorio di processazione delle CSE. Queste tre componenti devono essere presenti all'interno di strutture di degenza e di laboratorio localizzate in aree omogenee in relazione alle specifiche organizzazioni regionali. Tale vincolo non si applica ad alcune componenti, quali la criopreservazione del sangue placentare o particolari protocolli di manipolazione cellulare. Il programma di trapianto prevede una funzione di Direzione del Programma, con il compito di coordinare le attività delle tre unità in aree omogenee e in relazione alle specifiche organizzazioni regionali, affinché esse operino secondo protocolli approvati e validati, con esecuzione degli opportuni controlli di qualità delle procedure e delle attività e con l'adozione di comuni programmi di formazione continua. Le attività delle tre componenti devono essere documentate.

2.A) Unità Clinica

L'Unità clinica è responsabile delle procedure di prelievo di midollo osseo che devono essere eseguite presso sale operatorie adeguate, localizzate di norma all'interno della stessa struttura ospedaliera, e delle procedure di trapianto nel paziente.

I medici della unità clinica devono possedere un documentato curriculum formativo in ematologia e relativo a tutti gli aspetti inerenti il trapianto di CSE. Il numero di medici che compongono l'unità di trapianto deve essere adeguato al numero di trapianti eseguiti per anno. E' possibile la presenza nell'unità di medici in formazione per i quali devono essere definiti compiti e responsabilità; la durata e il programma di formazione devono essere documentati e certificati. Per garantire l'appropriatezza della cura intensiva del paziente trapiantato, l'unità clinica deve garantire aree di degenza, Day-Hospital e ambulatori dedicati con adeguato isolamento protettivo e un servizio di guardia medica su 24 ore. L'unità deve avere l'accesso ad altre specialità sinergiche che devono garantire la consulenza richiesta. Il programma deve garantire la presenza di personale infermieristico adeguato ai bisogni del paziente trapiantato.

2.B) Il Centro di Raccolta

Le procedure di raccolta delle CSE da sangue periferico devono avvenire in locali dedicati. I medici di questa unità devono documentare un curriculum formativo in medicina trasfusionale e possedere almeno un anno di comprovata esperienza nelle procedure di raccolta delle CSE. Il responsabile della raccolta deve essere in grado di intervenire in modo clinicamente appropriato qualora si verifichino effetti collaterali durante le procedure di raccolta delle CSE. E' compito del responsabile accertarsi che l'idoneità fisica e psichica del donatore sia stata valutata correttamente e che il consenso informato alla donazione sia raccolto in modo appropriato. Le procedure di raccolta sono definite da opportuni protocolli e manuali operativi e sono controllate da specifici programmi di qualità. Il responsabile garantisce l'attività svolta dai collaboratori e il rispetto del programma dei medici in formazione di cui dovrà certificare l'avvenuto addestramento. Le peculiarità che riguardano la raccolta di Midollo Osseo e di SCO sono descritte di seguito.

2.C) Il Laboratorio di Processazione

Le procedure di processazione delle CSE ottenute da midollo osseo, sangue periferico o cordone ombelicale devono essere condotte presso laboratori che abbiano caratteristiche strutturali e organizzative adeguate, secondo le norme vigenti e accreditate dalle Regioni.

L'Unità di processazione deve prevedere un Responsabile con documentata esperienza negli aspetti di laboratorio inerenti la manipolazione delle CSE utilizzate con finalità terapeutiche.

L'attività del laboratorio deve essere svolta secondo procedure dettagliate in manuali operativi, sottoposta a programmi di controllo di qualità e accreditata. Il personale laureato e tecnico deve documentare curricula formativi e professionali che ne attestino la competenza. L'attività di formazione del personale laureato e tecnico deve avvenire secondo programmi predefiniti che stabiliscano compiti e responsabilità. La durata e la proficuità del periodo formativo deve essere documentata e certificata per poter rappresentare credito formativo.

Nell'àmbito dell'area, come individuata al punto 2, qualora esistano più programmi trapianto, le singole unità (clinica, di raccolta e di processazione) possono partecipare a più di un programma.

3) LE CSE DA MIDOLLO OSSEO E DA SANGUE PERIFERICO (RACCOLTA E CONSERVAZIONE)

3.A) Identificazione dei centri

I Centri di raccolta e conservazione (CRC) delle CSE sono individuati dalle Regioni sulla base di quanto previsto dai relativi piani sanitari regionali.

I CRC delle CSE possono essere dislocati in una sede logistica diversa rispetto al Centro trapianto e possono svolgere indipendentemente attività produttive e servizi a favore di più Centri trapianto.

I CRC devono essere accreditati dalle Regioni, sulla base di requisiti e standard internazionalmente riconosciuti, riferiti sia a programmi definiti che a documentata esperienza sviluppata.

La validità dell'accreditamento ha la durata prevista dalle procedure regionali. Al termine di tale periodo, la procedura di accreditamento va rinnovata, allo scopo di garantire il rispetto continuativo dei requisiti necessari.

3.B) Infrastrutture e servizi

Il CRC di CSE deve essere dotato di adeguati spazi, impianti ed attrezzature per lo svolgimento di tutte le attività di raccolta, processazione e conservazione delle CSE, come pure per le attività logistiche di supporto.

Nel caso di raccolta di CSE midollari, devono essere garantiti una sala operatoria allestita con personale adeguatamente qualificato e una struttura che ospiti il donatore o il paziente per il tempo necessario all'effettuazione del prelievo di midollo e al recupero post-operatorio. Nel caso di raccolta di CSE periferiche deve essere individuata un'area adibita all'attività di aferesi terapeutica con spazio sufficiente per l'assistenza al paziente o donatore durante la procedura. La struttura che ospita il CRC deve poter assicurare adeguata assistenza in caso di emergenza durante l'arco delle 24 ore.

3.C) Personale

I programmi di raccolta e criopreservazione devono prevedere organizzazione e qualificazione delle risorse umane. Le figure professionali saranno scelte sulla base della qualificazione specifica e della esperienza maturata nel settore.

3.D) Processi e procedure

Per entrambe le modalità trapiantologiche (trapianto autologo e allogenico) le procedure operative riguardanti la raccolta, la processazione e la conservazione delle CSE devono tener conto delle normative vigenti, degli standard pertinenti e delle linee-guida contenute nei documenti pubblicati dalle società scientifiche pertinenti. In ogni CRC deve essere codificato un protocollo per la gestione di tutte le procedure adottate e un manuale ad uso interno in cui siano descritte in modo dettagliato tutte le modalità operative. In particolare, il Coordinatore del programma deve assicurare che siano descritte le procedure riguardanti ognuna delle seguenti attività: 1) i criteri di elegibilità del paziente e di selezione del donatore; 2) il giudizio di idoneità, documentato dal responsabile della unità clinica e dal responsabile della unità di raccolta per le rispettive aree di competenza; 3) il consenso informato; 4) la terapia di mobilizzazione delle CSE periferiche nel paziente e nel donatore; 5) le modalità del predeposito di sangue autologo per l'espianto di midollo; 6) la raccolta delle CSE midollari e periferiche; 7) la gestione delle emergenze; 8) la sicurezza degli operatori; 9) i controlli di qualità; 10) l'addestramento del personale; 11) la definizione delle singole competenze; 12) l'analisi dei risultati e gli opportuni eventi correttivi; 13) l'identificazione, l'etichettatura, la conservazione, la scadenza, il trasporto e la procedura di cessione dell'unità raccolta; 14) l'eliminazione dei rifiuti; 15) la gestione dei materiali, dei reagenti e delle apparecchiature; 16) la manutenzione periodica ordinaria e l'assistenza tecnica; 17) la pulizia e l'igiene degli ambienti; ed infine 18) un piano di emergenza in caso di calamità.

3.E) Consenso informato

Il paziente o il donatore (genitori o tutore legale in caso di minore) devono essere informati in maniera esaustiva in merito agli elementi che hanno determinato la scelta del trattamento, ai risultati clinici della strategia terapeutica, agli eventuali disagi e/o rischi legati alle procedure di mobilizzazione e di prelievo cui saranno sottoposti. Devono inoltre essere informati circa le condizioni di conservazione e le indicazioni relative alla validità e scadenza del prodotto trapiantologico raccolto. E' necessario che il donatore venga altresì informato e rilasci il relativo consenso sull'eventualità che si renda necessario un secondo prelievo per effettuare un secondo trapianto, in caso di fallimento del primo. Dopo esauriente illustrazione delle modalità di prelievo, degli effetti indesiderati e dei possibili rischi a breve e lungo termine, dopo che il giudizio di idoneità sia stato formulato e prima che la procedura abbia inizio, il paziente o il donatore (i genitori o il tutore legale in caso di minore) devono esprimere per iscritto il proprio consenso informato per essere sottoposti alla procedura.

Per quanto riguarda il donatore, il giudizio di idoneità e il consenso devono essere acquisiti prima dell'inizio del regime di condizionamento del ricevente e deve essere rinnovato per iscritto in occasione di ogni donazione.

Al soggetto minore dovranno essere fornite, direttamente e secondo i più opportuni mezzi di comunicazione, tutte le informazioni pertinenti il significato, gli scopi, le modalità e gli eventuali effetti collaterali relativi alla procedura alla quale sarà sottoposto.

3.F) Identificazione e qualificazione delle CSE

La procedura di identificazione deve essere condotta in maniera adeguata onde prevenire errori, di norma assegnando un numero o un codice di identificazione del prodotto e del donatore. L'unità prodotta deve essere identificata e acquisita sul registro di carico degli emocomponenti, come previsto da apposita normativa, al fine di garantire completa tracciabilità del prodotto. Le etichette definitive devono comprendere: 1) codice di identificazione del prodotto, 2) identità del centro raccolta, 3) nome del donatore, 4) nome ed identificativo del ricevente, 5) data del prelievo, 6) sede ed orario della raccolta, 7) volume del prodotto, 8) tipo di anticoagulante ed eventuali additivi, 9) temperatura raccomandata, 10) eventuale segnalazione di rischio infettivologico. Qualora si tratti di donazione allogenica, devono essere effettuati tutti gli esami di qualificazione previsti dalla legge prima di trasfondere l'emocomponente al ricevente.

3.G) Criopreservazione

In ogni CRC deve essere codificato un protocollo operativo per la manipolazione e la criopreservazione delle cellule staminali. Devono essere stabiliti i criteri per effettuare la criopreservazione della sospensione cellulare e il programma utilizzato. Nel protocollo di congelamento devono essere indicati: volume, concentrazione cellulare e crioprotettore alle concentrazioni finali; deve inoltre essere indicato il metodo di congelamento e la temperatura a fine procedura e, nel caso della discesa controllata, il programma della curva di congelamento, con registrazione della curva stessa. Il programma deve essere validato mediante controlli di qualità atti a testimoniare il recupero cellulare e funzionale dopo scongelamento. Per ogni procedura è necessario conservare, nelle stesse condizioni del prodotto criopreservato, aliquote «testimoni», disponibili per eventuali test di controllo.

3.H) Conservazione

La conservazione dei prodotti criopreservati in Centri di raccolta e conservazione deve avvenire in condizioni di inequivocabile identificazione all'interno dei contenitori criogenici e in modo tale da eliminare il rischio di cross-contaminazioni.

La temperatura dei contenitori criogenici deve garantire un adeguato recupero cellulare e funzionale dopo scongelamento e deve essere monitorata e registrata, prevedendo anche sistemi di allarme remoto e piani di emergenza, in particolare per la salvaguardia della sicurezza degli operatori.

3.I) Trasporto

Il trasporto delle unità di cellule staminali deve rispettare le norme vigenti in termini di sicurezza ed avvenire in contenitori rigidi a chiusura ermetica. I contenitori utilizzati per il trasporto devono essere isolati termicamente per mantenere stabile la temperatura richiesta e permettere la relativa tracciabilità.

3.L) Controlli di qualità

Nel CRC deve essere attuato un piano di gestione della qualità, che riguarda tutte le attività di processo e di rispetto degli standard ambientali di lavoro.

Vengono registrati gli eventi avversi, gli errori e i relativi interventi correttivi. I dati relativi alla qualità e all'efficienza di raccolta vengono analizzati periodicamente, così come i tempi necessari per conseguire l'attecchimento emopoietico.

Allo scopo di garantire gli standard richiesti per la riconferma dell'accreditamento, deve essere prevista una periodica verifica dell'attività e del mantenimento degli standard secondo modalità definite dalle Regioni.

4) LE CSE DAL SANGUE DI CORDONE OMBELICALE (SCO)

4.A) Il Consenso Informato

Il consenso informato deve essere ottenuto dalla madre prima del parto. Nel modulo di consenso devono essere specificati i seguenti punti: 1) la donazione dello SCO è per uso trapianto; 2) nel caso in cui la raccolta sia finalizzata al trapianto allogenico tra soggetti non consanguinei, l'unità SCO è messa a disposizione di altri soggetti e potrebbe non essere disponibile in futuro per il donatore o per la sua famiglia; 3) nel caso, riconducibile a particolari situazioni cliniche incombenti, che la raccolta sia finalizzata al trapianto autologo o allogenico tra consanguinei, la distribuzione dell'unità SCO sarà limitata al ricevente consanguineo specificato o allo stesso donatore; 4) verrà raccolta l'anamnesi personale e famigliare; 5) verranno eseguiti test allo scopo di individuare eventuali malattie infettive e genetiche; 6) i campioni verranno conservati per futuri test; 7) l'unità potrebbe essere utilizzata per ricerca, per controllo di qualità o per studi di validazione; 8) l'unità potrebbe essere eliminata se non soddisfa i requisiti per la conservazione propri della banca.

4.B) La Raccolta

Ai fini della raccolta il tempo di gestazione della madre non deve essere inferiore a 34 settimane.

La raccolta dello SCO deve essere eseguita secondo protocolli e procedure scritte nell'àmbito del sistema di qualità di cui al punto 3.L in cui siano definiti i criteri per la selezione dei donatori e le manovre operative.

Devono essere adottate procedure atte a proteggere il ricevente da malattie trasmissibili ed a garantire la riservatezza dei dati sul donatore SCO e sulla madre. Su un campione di sangue materno devono essere effettuati i test previsti dalle norme in vigore al momento della raccolta.

Le Banche di Sangue di Cordone (BSC), individuate dalle Regioni secondo quanto previsto dall'articolo 15 della legge 1° aprile 1999, n. 91 e dalla legge 4 maggio 1990, n. 107, dovranno predisporre protocolli e procedure scritte per la risposta da fornire nel caso che i risultati del processo di screening o le analisi in laboratorio sui campioni di sangue materno o di SCO risultino ambigui o positivi.

Il prelievo del SCO è effettuato da personale qualificato nel luogo dove il neonato viene partorito, secondo accordi con una BSC accreditata.

Le procedure operative adottate per la raccolta dello SCO devono garantire la conservazione dello stesso secondo le norme vigenti e dovranno essere tali da salvaguardare la salute della madre e del neonato.

4.C) Il Trasporto

I mezzi di trasporto utilizzati per trasferire l'unità SCO dal luogo di prelievo alla BSC devono essere scelti in modo tale da salvaguardare l'integrità dell'unità stessa nonché la salute e la sicurezza del personale.

4.D) La Manipolazione

Le unità SCO devono essere manipolate e caratterizzate in conformità a una procedura operativa validata dal sistema di qualità. Le unità SCO devono essere congelate entro 48 ore dalla raccolta. La manipolazione dell'unità deve limitarsi alla riduzione di volume mediante deplezione degli eritrociti e/o del plasma. Per ciascuna unità devono essere conservati dei campioni di riferimento.

La caratterizzazione dell'unità deve essere descritta in una procedura e comprendere almeno: 1) la determinazione del volume, 2) il conteggio delle cellule nucleate del prodotto finale, 3) il gruppo ABO ed Rh, 4) il numero totale di cellule CD34+ o il numero totale di cellule emopoietiche in grado di formare CFU, 5) la valutazione di eventuale contaminazione batterica e/o fungina: in caso di risultato positivo è richiesto un antibiogramma, 6) la tipizzazione HLA-A,B,DRB1, eseguita da laboratori accreditati EFI o ASHI.

4.E) La Conservazione

Le unità SCO devono essere criopreservate con discesa di temperatura controllata, utilizzando una procedura operativa validata dal sistema di qualità. La documentazione relativa alla curva di congelamento di ogni unità deve essere conservata. I protocolli di criopreservazione devono specificare la sostanza crioprotettiva e la sua concentrazione finale. Le unità SCO congelate devono essere conservate ad una temperatura di -135°. Deve essere operativo un sistema di controllo dell'inventario. Tale sistema dovrà indicare l'ubicazione di ogni unità SCO, nonché dei relativi campioni di riferimento. Dovrà essere minimizzato il rischio che le unità congelate subiscano variazioni di temperatura durante la loro conservazione. I congelatori ad azoto liquido devono avere un dispositivo che garantisca il controllo del livello di azoto e devono essere dotati di un sistema per il monitoraggio continuo della temperatura. Il sistema di allarme deve essere dotato di sistemi di segnalazione visivi e sonori e garantire il funzionamento 24 ore al giorno.

4.F) Il Sistema Qualità

Le banche di sangue di cordone (BSC) devono avere un Sistema Qualità che garantisca la revisione, la modifica, l'approvazione e l'implementazione di tutte le procedure destinate a monitorare la conformità con gli standard e/o la prestazione della struttura. La BSC deve definire e mantenere un programma per la valutazione e il miglioramento della qualità. Tale programma deve comprendere tutti gli aspetti della raccolta, del trattamento, dell'analisi, della conservazione, della selezione e della distribuzione del sangue cordonale. La BSC deve avere protocolli e procedure scritte, che coprano tutti gli aspetti delle attività, secondo un manuale di qualità interno. I protocolli e le procedure devono coprire anche le seguenti operazioni della BSC:

1) Preparazione, approvazione, implementazione e modifica delle procedure standard operative.

2) Screening e consenso della madre.

3) Raccolta e trasporto del sangue cordonale alla banca.

4) Manipolazione, caratterizzazione, criopreservazione, conservazione e data di scadenza del sangue cordonale.

5) Etichettatura.

6) Criteri per la gestione dei dati, la selezione e la distribuzione delle unità di sangue cordonale, comprese le unità non conformi.

7) Gestione della qualità, compresa la valutazione della qualità, le azioni di miglioramento e correttive, i rapporti di errori e incidenti.

8) Procedure per la raccolta e l'analisi dei dati relativi all'esito del trapianto.

9) Addestramento del personale e documentazione di una continua competenza nelle procedure eseguite.

10) Gestione del laboratorio, compresi il mantenimento dei materiali ed il monitoraggio delle apparecchiature, le procedure per pulizia e l'igiene, l'eliminazione dei rifiuti biologici sanitari pericolosi, le procedure di emergenza e di sicurezza, ed un piano di emergenza in caso di calamità.

11) Deve essere definita una procedura che garantisca la riservatezza dell'identità del donatore e del ricevente in accordo con le leggi relative al diritto sulla privacy.

12) La BSC definisce una procedura che confermi la corretta identificazione di una unità SCO, dei campioni di riferimento e dei campioni materni.

13) La BSC definisce una procedura in grado di rintracciare univocamente tutte le unità SCO, tutti i campioni dei donatori e quelli dei riceventi.

14) La BSC definisce una procedura in grado di confermare che i risultati delle analisi effettuate sulle unità SCO e sui campioni materni soddisfino determinati requisiti prima che l'unità venga dichiarata idonea per la distribuzione.

Qualora vi siano più strutture distaccate per la raccolta, dovranno essere chiaramente definite le competenze delle stesse e del laboratorio responsabile relativamente a tutti gli aspetti inerenti la raccolta, il trattamento, l'analisi, la conservazione e la distribuzione.

15) La BSC dovrà adottare metodi, attrezzature e materiali tali da mantenere la vitalità delle unità di sangue cordonale (CB) e da prevenire l'introduzione accidentale di agenti estranei.

16) La BSC deve effettuare ad intervalli regolari e predefiniti ispezioni e revisioni interne delle proprie procedure.

17) La BSC definisce una procedura in grado di individuare eventuali unità non pienamente conformi alle presenti linee-guida e ai requisiti definiti dalla struttura.

18) La BSC definisce una procedura per il monitoraggio, l'individuazione, la documentazione e la denuncia di eventuali deviazioni, errori e incidenti che si verifichino durante le operazioni.

5) MANIPOLAZIONE DELLE CELLULE STAMINALI EMATOPOIETICHE

Con il termine di «manipolazione cellulare» si indicano tutti quei processi cui sono sottoposte le cellule fino alla infusione nel paziente.

La marcata eterogeneità funzionale e fenotipica delle cellule richiede che sia applicato un rigoroso controllo di qualità di tutto il processo di manipolazione che garantisca il prodotto biologico finale.

Il controllo di qualità si attua facendo riferimento alle presenti linee-guida che assicurano l'idoneità sia delle strutture dove le cellule emopoietiche sono manipolate che delle procedure alle quali le cellule vengono sottoposte.

Il presente documento individua gli standard che assicurano, in base alle conoscenze attualmente disponibili, la qualità delle procedure di laboratorio e della pratica clinica in relazione alla manipolazione e alla reinfusione di cellule emopoietiche. Gli standard proposti si applicano a tutte le fasi (prelievo, manipolazione, conservazione, reinfusione) della terapia cellulare, indipendentemente dalla sorgente delle cellule (MO, SP, SCO) o dalla modalità di manipolazione (rimozione o arricchimento di popolazioni cellulari; espansione di cellule emopoietiche; criopreservazione; infusione, espansione o attivazione di popolazioni linfocitarie a scopo di immunoterapia; modificazione genetica di cellule emopoietiche o linfoidi), allorché cellule emolinfopoietiche vengano utilizzate per la ricostituzione funzionale, permanente o transitoria, di un tessuto o a scopo di terapia genica o immunologica dopo modificazione, permanente o transitoria, della loro attività funzionale.

5.A) Standard per la manipolazione

5.A. 1) Personale

Il personale del laboratorio di manipolazione cellulare deve avere qualificazione, addestramento ed esperienza adeguati e possedere documentata esperienza negli aspetti di laboratorio inerenti la manipolazione delle CSE utilizzate con finalità terapeutiche.

5.A.2) Laboratorio

I criteri di garanzia di buone pratiche di laboratorio (GLP) sono derivati da apposite pubblicazioni dell'Istituto Superiore di Sanità.

Si intende specificare comunque che:

1) Il Laboratorio di Manipolazione Cellulare deve essere dotato di spazi ed apparecchiature adeguate alle procedure che vengono eseguite allo scopo di evitare che il sovraffollamento possa portare ad errori procedurali e ad una inadeguata conservazione dei materiali.

2) Il Laboratorio deve essere mantenuto pulito e in ordine e non deve essere accessibile a personale non autorizzato.

3) Il Laboratorio di Manipolazione Cellulare deve essere separato dalle zone nelle quali si svolgono attività o procedure non inerenti il trattamento di cellule usate a scopo di terapia cellulare.

5.A.3) Procedure

Le procedure di manipolazione cellulare devono essere monitorate e registrate al fine di assicurare e documentare che vengano espletate in conformità agli standard previsti. Il termine procedure definisce ogni aspetto direttamente o indirettamente connesso alla terapia cellulare (prelievo manipolazione e conservazione delle cellule, conservazione dei reagenti, norme di sicurezza, ecc.). Ciascun Laboratorio di Manipolazione Cellulare deve essere dotato di un «Manuale delle Procedure» che va revisionato annualmente, per consentirne l'esecuzione da parte del personale tecnico.

5.A.4) Sicurezza

Le procedure del Laboratorio devono essere condotte nel rispetto della vigente normativa di settore in modo da minimizzare i rischi per la salute e la sicurezza del personale, dei pazienti, dei donatori, dei visitatori. Il Laboratorio deve essere dotato di norme scritte per il controllo delle infezioni, della sicurezza chimica e radiologica, della rimozione dei rifiuti e della biosicurezza, accompagnate dalla definizione delle procedure da seguire in caso di incidenti. Devono essere previste procedure per la decontaminazione e l'eliminazione di prodotti biologici di scarto.

5.B) Aspetti generali della manipolazione cellulare

Le cellule emopoietiche vengono ottenute in accordo con gli standard definiti per il prelievo da donatori adeguatamente selezionati o dal paziente stesso, di cui al D.M. 26 gennaio 2001. La manipolazione deve avvenire in base alle metodiche definite nel «Manuale delle Procedure».

Le procedure adottate consentiranno di ottenere:

1. Progenitori emopoietici non manipolati o minimamente manipolati, definiti come progenitori emopoietici non sottoposti a procedure di espansione o modificazione funzionale o genetica di specifiche popolazioni cellulari.

2. Progenitori emopoietici manipolati, definiti come progenitori emopoietici sottoposti a procedure di espansione o modificazione funzionale di specifiche popolazioni cellulari.

La produzione di progenitori emopoietici manipolati, comunque eseguita con farmaci, reagenti chimici e biologici o con apparecchiature in fase di sperimentazione o anche già approvate per l'uso clinico, deve sempre essere sottoposta all'approvazione del Comitato Etico e richiede che il ricevente di progenitori emopoietici manipolati abbia fornito il proprio consenso informato.

Qualsiasi metodica di manipolazione cellulare deve impiegare tecniche sterili e deve fornire progenitori emopoietici vitali in quantità considerate adeguate in relazione alle aggiornate conoscenze scientifiche.

Le varie fasi delle procedure di manipolazione cellulare devono essere documentate per iscritto in modo dettagliato e devono contenere una valutazione quantitativa del prodotto finale. Il risultato delle procedure di manipolazione di progenitori emopoietici deve essere notificato al Responsabile Clinico del Programma di Trapianto.

Le apparecchiature usate per le manipolazioni cellulari devono essere periodicamente sottoposte a manutenzione. Il numero di lotto e la data di scadenza dei reagenti e del materiale usato per la manipolazione cellulare devono essere registrati.

5.B.1) Progenitori emopoietici non manipolati o minimamente manipolati

La definizione di progenitori emopoietici non manipolati o minimamente manipolati include le seguenti procedure:

A. Rimozione del plasma.

B. Rimozione delle emazie.

C. Preparazione del buffy-coat mediante rimozione del plasma e delle emazie.

D. Preparazione della frazione mononucleata mediante centrifugazione in gradiente di densità.

E. Criopreservazione del buffy-coat o della frazione mononucleata.

F. Deplezione di una o più popolazioni di cellule (selezione negativa).

G. Arricchimento di una o più popolazioni di progenitori emopoietici (selezione positiva).

5.B.2) Progenitori emopoietici manipolati

La manipolazione di progenitori emopoietici include le seguenti procedure:

A. Espansione di una o piùpopolazioni di progenitori emopoietici (espansione ex vivo).

5.B.3) Controlli di qualità

E' necessario prevedere l'esecuzione di test e procedure per la misurazione e il monitoraggio delle caratteristiche funzionali delle cellule prelevate, manipolate ed eventualmente criopreservate. I risultati dei controlli di qualità devono essere registrati ed allegati alla scheda del materiale processato.

I controlli di qualità delle cellule emopoietiche prelevate, manipolate ed eventualmente criopreservate devono essere basati su esami appropriati e scientificamente riconosciuti allo scopo di dimostrare la sicurezza e l'efficacia delle cellule stesse.

Le cellule emopoietiche prelevate, manipolate ed eventualmente criopreservate devono essere sottoposte ad esame microbiologico. Nel caso gli esami microbiologici dimostrassero l'esistenza di contaminazioni queste devono essere immediatamente notificate al Responsabile Clinico competente.

Dopo la reinfusione di cellule emopoietiche non manipolate o manipolate, i controlli di qualità devono includere la registrazione del tempo necessario per ottenere la ricostituzione emopoietica con quella specifica frazione cellulare reinfusa.

Nel caso vengano utilizzati progenitori emopoietici manipolati (purging o selezione positiva), è necessario eseguire test immunofenotipici e saggi clonogenici prima e dopo la procedura di manipolazione.

5.B.4) Reagenti ed apparecchiature

Reagenti ed apparecchiature utilizzati per prelevare, manipolare, analizzare, criopreservare, conservare e reinfondere cellule emopoietiche devono essere conservati in modo ordinato e sicuro in ambienti igienicamente controllati.

Tutti i reagenti utilizzati per prelevare, manipolare, analizzare, criopreservare, conservare e reinfondere cellule emopoietiche devono essere sterili.

Le apparecchiature utilizzate per prelevare, manipolare, analizzare, criopreservare, conservare e reinfondere cellule emopoietiche devono essere periodicamente sottoposte ad operazioni di manutenzione e calibrazione.

5.B.5) Etichette

Le operazioni di etichettature delle cellule emopoietiche devono essere separate fisicamente o spazialmente da altre operazioni al fine di prevenire errori di denominazione. Le etichette devono essere compilate in modo chiaro e leggibile usando inchiostri indelebili.

Etichette d'identificazione devono essere applicate sul contenitore delle cellule al momento del prelievo e devono contenere le seguenti informazioni:

A. Codice identificativo univoco.

B. Tipo di cellule.

C. Nome del donatore.

D. Nome del ricevente (se diverso da quello del donatore).

E. Data e ora del prelievo.

F. Volume del materiale prelevato.

G. Tipo e volume dell'anticoagulante usato e di eventuali altri additivi.

Alla fine delle procedure di manipolazione e prima dell'invio al Centro Trapianti, l'etichetta sul contenitore delle cellule deve indicare le seguenti ulteriori informazioni:

A. Codice identificativo univoco.

B. Gruppo sanguigno e fattore Rh del donatore (non necessario per le procedure autologhe).

C. Denominazione delle cellule.

D. Composizione del contenuto (medium, crioprotettore, ecc.).

E. Metodo di manipolazione.

5.B.6) Reinfusione

Al momento della reinfusione, ciascun prodotto cellulare finale deve essere identificato da due persone differenti allo scopo di verificare le informazioni sul ricevente e l'integrità del contenitore. L'unità prodotta deve essere identificata e acquisita sul registro di carico degli emocomponenti, come previsto da apposita normativa, al fine di garantire completa tracciabilità del prodotto.

6) INDICAZIONI ATTUALI PER L'IMPIEGO CLINICO

Le indicazioni al trapianto di midollo comprendono le leucemie acute, le leucemie croniche, le forme di insufficienza midollare, le talassemie, i linfomi di Hodgkin, i linfomi non Hodgkin, il mieloma, le malattie mieloproliferative, alcuni tumori solidi, numerose malattie genetiche, quali la talassemia e, molto recentemente, alcune malattie autoimmuni, quali la sclerosi multipla, l'artrite reumatoide, il lupus eritematoso.

Le indicazioni per l'impiego clinico di cellule staminali ematopoietiche sono riportate nella tabella 1 per gli adulti e nella tabella 2 per i bambini, suddivise secondo 4 categorie:

1) Standard (S): rientrano in questa categoria i trapianti effettuati secondo procedure accettate e diffuse per quella patologia con risultati ben caratterizzati e superiori a terapie alternative, che possono essere eseguiti in tutti i centri trapianto accreditati dalle Regioni.

2) Protocollo clinico (PC): rientrano in questa categoria i trapianti effettuati nel contesto di un protocollo clinico (PC) predisposto ed eseguito nel rispetto delle norme vigenti.

3) Studio Pilota (Developmental: D): fanno parte di questa categoria i trapianti eseguiti per indicazioni per le quali non vi è consistente esperienza nazionale od internazionale. Solitamente si tratta di casi singoli o piccole serie in studi pilota o di nuove indicazioni. Sono eseguiti da Centri accreditati dalle Regioni che hanno una esperienza riconosciuta in quella particolare patologia nel rispetto delle norme vigenti in tema di sperimentazione clinica.

4) Non Raccomandati (NR): Questa categoria si riferisce a trapianti non consigliati a causa della fase di malattia, dell'età o di altre caratteristiche del paziente. Possono essere identificati in pazienti per i quali l'indicazione al trapianto venga data in fase molto precoce di malattia, nei quali il rischio non è giustificato, o in pazienti in fase terminale, per i quali è improbabile prevedere un beneficio dalla procedura. Per questi ultimi va anche considerato il rischio per il donatore che diventa difficile da giustificare.

Le indicazioni di cui alle Tabelle 1 e 2 sono aggiornate annualmente dalla apposita Commissione istituita presso il Ministero della salute, in accordo con le società scientifiche e in armonia con gli standard internazionali.

Tabella 1

Indicazioni e Categorie di Trapianto nei Pazienti Adulti
		Trapianto
Patologie	Stato di Malattia	Allogenico		Autologo
		Familiare
		HLA	Donatore
		Identico	Alternativo
LAM	RC 1, 2 or 3	S	PC	S
	M3 Persistenza di malattia molecolare*	S	PC	NR
	M3 in 2° remissione molecolare	S	NR	S
	Recidiva o Refrattarietà	PC	NR	NR
LAL	RC1 ad alto rischio, RC2.	S	PC	PC
	Recidiva o Refrattarietà	PC	NR	NR
LMC	Fase Cronica	S	S	PC
	Fase Avanzata	S	PC	NR
	Crisi Blastica	D	NR	NR
MMP (non-LMC)		PC	D	D
SMD	RA, RARS, RAEB, LMMoC	S	PC	PC
	RAEBt, sLAM in RC1 or RC2	S	PC	PC
	Stati più avanzati	S	PC	NR
LLC		PC	D	PC
Linfoma non Hodgkin:
Linfoblastico	come LAL
Alto Grado		PC	D	S
Grado Intermedio	RC1	NR	NR	S
	Recidiva, RC2, RC3	PC	PC	S
	Refrattarietà	PC	NR	NR
Basso Grado	RC1	NR	NR	PC
	Recidiva, RC2, RC3	PC	D	S
Malattia di Hodgkin	RC1	NR	NR	PC
	Prima recidiva, RC2, RC3	PC	NR	S
	Refrattarietà	PC	NR	PC
Mieloma Multiplo		PC	D	S
Aplasia Midollare Grave	Patienti<45 anni	S	D	NR
EPN		PC	D
Tumori Solidi:
Mammella	Adiuvante ed infiammatorio	NR	NR	PC
Mammella	Metastatico rispondente	D	NR	PC
Cellule Germinali	Recidiva Sensibile	NR	NR	S
Cellule Germinali	Refrattario	NR	NR	PC
Ovaio	MRD	NR	NR	PC
Ovaio	Refrattario	D	NR	NR
Glioma	Post-chirurgico	NR	NR	D
Microcitoma Polmonare	Prima Linea	NR	NR	PC
Carcinoma Renale	Metastatico	PC	NR	NR
Disordini Autoimmuni:
Piastrinopenia		-	-	PC
autoimmune con
emorragie
Sclerosi Sistemica		-	-	PC
Artrite Reumatoide		-	-	PC
Sclerosi Multipla		-	-	PC
Lupus Eritematoso Sist.		-	-	PC
Amiloidosi		D	NR	PC
RC 1, 2, 3 = prima, seconda, terza remissione completa; LAM = Leucemia Acuta Mieloide; LLA = Leucemia Acuta Linfoide; LMC = Leucemia Mieloide Cronica; M3 = Leucemia acuta promielocitica secondo classificazione FAB; SMD = Sindrome Mielodisplastica; RA = anemia refrattaria; RARS = anemia refrattaria con sideroblasti ad anello (ring); RAEB = anemia refrattaria con eccesso di blasti; LMMoC = leucemia mielomonocitica cronica; sLAM= leucemia acuta mieloide secondaria; LLC = Leucemia Linfoide Cronica; MMP = Malattie MieloProliferative. *Persistenza di malattia molecolare dopo terapia di consolidamento. Il trapianto non è raccomandato nel tumore della mammella refrattario con metastasi e per il tumore polmonare non a piccole cellule. Questa classificazione non riguarda i pazienti per i quali sia disponibile un donatore singenico.

Tabella 2

Indicazioni e Categorie di Trapianto nei Pazienti Pediatrici
		Trapianto
Patologie	Stato di Malattia	Allogenico		Autologo
		Familiare
		HLA	Donatore
		Identico	Alternativo
LAM	RC1 (basso rischio)	NR	NR	NR
	RC1 (alto rischio)	S	NR	S
	RC2	S	S	S
LAL	RC1 (basso rischio)	NR	NR	NR
	RC1 (alto rischio)	PC	PC	NR
	RC2	S	S	PC
	> CR2	S	S	PC
LMC	Fase Cronica	S	S	PC
	Fase Avanzata	S	S	NR
Linfoma non Hodgkin	RC1 (basso rischio)	NR	NR	NR
	RC1 (alto rischio)	PC	PC	PC
	RC2	S	S	PC
Linfoma di Hodgkin	RC1	NR	NR	NR
	Prima recidiva, RC2	PC	D	S
SMD	Come Adulti	S	S	NR
Immunodeficiency